Federer had - op papier - de veel zwaardere confrontatie in de kwartfinale toen hij het opnam tegen Juan Martin del Potro van Argentinië.
Het paar ontmoette elkaar acht jaar geleden in hetzelfde Arthur Ashe Stadium in een epische US Open-finale, waarin de Zwitser in vijf sets werd verslagen, een resultaat dat hij graag wil wreken.
Nadal nam het ondertussen op tegen Andrey Rublev, die voor deze veertien dagen nog nooit in de derde ronde van een Grand Slam had gestaan, laat staan een kwartfinale.
Maar de 19-jarige speelde zonder angst of verwachting, maar kon het verzet van Nadal niet breken.
Ronde van 128: $ 50.000 (£ 38.700)
1-Rafael Nadal (Esp) versloeg Andrey Rublev (Rus) met 6-1, 6-2, 6-2
Juan Martin del Potro (Arg) versloeg Roger Federer met 7-5, 3-6, 7-6 (10-8), 6-4
20-CoCo Vandeweghe (VS) versloeg 1-Karolina Pliskova (CZE) 7-6(4), 6-3
15-Madison Keys (VS) verslaan Kaia Kanepi (Est) 6-3 6-3